Действие игры происходит в недалёком будущем, где существуют серийно выпускаемые андроиды — роботы-слуги, почти неотличимые от людей. Машины должны беспрекословно подчиняться своим хозяевам, но некоторые из них в результате программного сбоя программы становятся «девиантами» с собственной волей. В ходе игры игрок поочерёдно знакомится с тремя главными героями-андроидами, каждому из которых посвящена собственная сюжетная линия: андроид-домохозяйка Кэра, защищающая маленькую девочку Алису, андроид-детектив Коннор, выслеживающий неисправных андроидов-девиантов, и мятежник Маркус, пытающийся освободить сородичей из рабства. Нелинейный сюжет игры содержит множество выборов и развилок, и решения, принимаемые игроком в ходе диалогов и действий QTE, отражаются на дальнейшем повествовании.

Действие игры происходит в вымышленном фэнтезийном мире, основанном на славянской мифологии. Главный герой Геральт из Ривии, «ведьмак» — профессиональный охотник на чудовищ — отправляется в путешествие в поисках девушки по имени Цири, обладающей сверхъестественными способностями. В отличие от предыдущих игр серии, «Ведьмак 3: Дикая Охота» — игра с открытым миром: игрок может свободно путешествовать по обширным территориям, самостоятельно находя новые места и задания.

В четвёртой части серии, главные герои охотятся за сокровищами пирата Генри Эвери, которые он добыл при захвате корабля «Ганг-и-Савай». Поиски сокровищ приводят их в Либерталию, мифическую пиратскую колонию. В сюжете уделено большое внимание личным взаимоотношения героев, а также в игре присутствуют флешбэки, рассказывающие о прошлом Нейтана Дрейка.