Леонард і Шелдон — блискучі фізики, розумники, що знаються на тому, як "працює всесвіт". Але геніальність ані трішечки не допомагає їм у спілкуванні з людьми, особливо жінками. Шелдон взагалі вважає, що чоловіки та жінки належать до різних біологічних видів. Але для Леонарда все змінюється з появою нової сусідки — білявки Пенні.Друзі геніїв не менш дивакуваті. Воловіц живе зі своєю мамою та стверджує, що насправді це вона з ним живе. Вдає з себе дамського улюбленця, систематично застосовуючи сумнівні поради по знайомству з дівчатами. Раджеш Кутрапалі приймає ліки для подолання патологічної скромності, але все одно втрачає дар мови при появі жінок.Персонажі серіала відрізняються неабиякими розумовими здібностями, мають свої "фішки" та звички. Коло друзів поступово змінюється, а життя підкидає все більше теорем і парадоксів...

Доктор Лайтман, як і доктор Хауз, вважає, що всі брешуть. І щоб довести це, йому вистачає всього лише пару хвилин поспілкуватися з людиною. Будь-який рух, жест, будь-яке необережне слово можуть видати у вас брехуна. Треба лише уміти це побачити. Среднестатічеський чоловік бреше три рази за десять хвилин розмови. Завдання доктора Лайтмана і його колег - розпізнати цю брехню, і, використовуючи свої таланти, вони рятують від в'язниці невинних і садять за грати злочинців. До Агентству Лайтмана звертаються по допомогу федерали, уряд, Конгрес і навіть президент Казахстану. Але чи може людина бути щасливою, якщо бачить, що всы довкола постійно брешуть?

Серіал присвячений розкриттю злочинів, які розслідує спеціальний агент ФБР Сілі Бут за допомогою команди антропологів з Джефферсонський інституту (алюзія на Смітсонівський інститут) під керівництвом доктора Темперенс Бреннан на прізвисько «Кістки». Доктор Бреннан і її команда, як правило, отримують справи, де від тіла вбитого залишилися тільки кістки або ж розкладені залишки. Крім злочинів у серіалі також розкриваються особисті взаємини між основними персонажами, включаючи потенційний роман між Бутом і Бреннан. Літературною основою персонажів серіалу є цикл детективних романів Кеті Райкс, головною героїнею яких є доктор Бреннан. Наразі опубліковано 12 книг. Кеті Райкс є дипломованим антропологом, яка здійснювала судмедекспертизи для ФБР, і образ доктора Бреннан в книгах багато в чому є її альтер-его. Кеті Райкс також виступає продюсером даного серіалу. У серіалі Бреннан теж пише детективніромани, причому героїню її романів звуть Кеті Райкс.