Действие Psychonauts 2 происходит в вымышленном альтернативном мире, в котором экстрасенсорные силы существуют благодаря вымышленному элементу пситанию (англ. Psitanium) — веществу, принесённому на планету несколькими метеорами. «Психонавты» — международное шпионское агентство, которое занимается поиском тех, кто использует экстрасенсорные способности в гнусных целях.
В Psychonauts игровой персонаж Разпутин «Раз» Аквато (англ. Razputin "Raz" Aquato) — это молодой акробат, очарованный «Психонавтами», но которого избегает собственная семья, которая боится его экстрасенсорных способностей. Он убегает и проникает в летний лагерь «Шепчущая скала» (англ. Whispering Rock), тренировочный центр для молодых новобранцев «Психонавтов». Находясь там он помогает помешать плану сумасшедшего доктора Лобото украсть мозги агентов «Психонавтов» Саши Найн, Миллы Воделло и тренера Олеандра, оказывая поддержку основателю «Психонавтов» Форду Круллеру и Лили Занотто, дочери великого главы «Психонавтов» Трумэна Занотто. Отец Раза, Аугустус, принимает цель Раза стать психонавтом, раскрывая свои собственные слабые экстрасенсорные способности. Psychonauts in the Rhombus of Ruin начинается сразу после завершения Psychonauts и рассказывает о том, как Раз присоединяется к Саше, Милле, тренеру и Лили для того, чтобы спасти Трумэна от похищения доктором Лобото.
