Действие Fallout 3 происходит в том же постапокалиптическом мире, что и в других частях серии Fallout, в 2277 году — спустя 200 лет после ядерной войны 2077 года. Как и в предыдущих играх серии, в Fallout 3 фигурирует сеть подземных убежищ, построенная корпорацией Vault-Tec, как заявлялось, для спасения некоторой части населения Америки от последствий войны. Главный герой игры, Одинокий странник, провел детство в изолированном от окружающего мира убежище № 101 близ Вашингтона, столицы США. Когда его отец неожиданно покидает убежище, Одинокий странник отправляется на его поиски. Разрушенный ядерной войной Вашингтон и его окрестности представляют собой открытый мир, по которому игровой персонаж может путешествовать свободно, самостоятельно находя новые интересные места и задания. В отличие от предыдущих игр серии, Fallout 3 даёт игроку возможность управлять персонажем с видом от первого лица в реальном времени, и игра содержит элементы шутера; особая «система V.A.T.S.» позволяет приостанавливать бой, чтобы выбрать для атаки конкретного противника и конкретную часть тела. По мере получения очков опыта игрок может повысить характеристики персонажа и открыть для него новые способности, тем самым облегчая для себя исследование мира.
