Стюарт тепер навчається у школі, будує моделі літаків і грає у футбольній команді. Але все змінюється, коли доля зводить його з пташкою по імені Маргало. Вони стають друзями, і пташка розповідає Стюарту про злісного Сокола, який тероризує її. І раптом після цього Маргало зникає. Стюарт і кіт Сніжок відправляються на пошуки свого нового друга через весь Нью-Йорк.

Коли Джордж попросив своїх батьків усиновити йому маленького братика, подружжя Літтл сприйняли його прохання дуже буквально. І в один прекрасний день в їхньому великому будинку з'явився ... крихітний мишеня Стюарт, який одягнений у модний костюмчик і уміє розмовляти. З цього моменту починаються непередбачувані, веселі, а іноді і небезпечні пригоди Стюарта Літтла. За малям полюють всі коти в окрузі, його викрадають шахраї, і щоб повернутися додому, новому члену сім'ї доведеться стати справжнім героєм.