Darryl Witherspoon es un joven estudiante de economía en bancarrota que necesita conseguir dinero de forma rápida. Con este objetivo, el joven decide participar en un experimento y probar un nuevo fármaco a cambio de dinero, sin calcular las sorprendentes transformaciones que el medicamento provocará en su cuerpo

The Men in Black have always protected the Earth from the scum of the universe. In this new adventure, they tackle their biggest, most global threat to date: a mole in the Men in Black organization.

Durante muchos años los extraterrestres han vivido en la Tierra, mezclados con los humanos, sin que nadie lo supiese. Los Hombres de Negro son unos agentes, pertenecientes a una asociación altamente secreta del gobierno, encargados de controlar a los alienígenas. Ahora dos de estos agentes, uno veterano y otro recién incorporado, y que tienen como misión vigilar a los alienígenas que habitan en la ciudad de Nueva York, descubren a un terrorista galáctico que pretende acabar con la humanidad.

Un viajero espacial muy listillo llamado Paul (SETH ROGEN, The Green Hornet, Lío embarazoso) lleva sesenta años encerrado en una base militar ultrasecreta, aconsejando a los líderes mundiales acerca de otros alienígenas. Cuando empieza a darse cuenta de que ya no es tan útil y de que la mesa de disección se acerca peligrosamente, Paul decide escapar en la primera autocaravana que se detiene cerca de la base militar en el Área 51. Por suerte para él, en dicha autocaravana van dos terrícolas perfectamente dispuestos a rescatar y albergar a un alienígena con problemas.

Un meteorito cae en el desierto de California, en principio uno más de los que chocan con nuestro planeta. Pero este meteorito va a provocar el caos al contener vida alienígena, lo cual va a dar un nuevo significado al principio de la ley del más fuerte. Las cosas comienzan a agravarse cuando aparecen toda clase de curiosos bichos circulando por ahí, pero en lo que no han caído los alienígenas es en un equipo formado por Ira, Allison, Harry y Wayne, un grupo de científicos que tratarán de desbaratar un más que probable desastre sin precedentes.