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Mike y Sulley están de vuelta en la Monstruos University para un fin de semana lleno de diversión con sus hermanos de fraternidad Oozma Kappa. La banda va a dar su primera fiesta, pero nadie va a aparecer. Afortunadamente para ellos, Mike y Sulley han ideado un plan para asegurarse de que Fiestódromo sea la fiesta más épica que la universidad haya visto jamás.

Desde que era pequeño, Mike Wazowski ha soñado con ser asustador y sabe que los mejores asustadores estudian en Monstruos University (MU). Pero durante su primer semestre en MU, los planes de Mike se desmoronan cuando se cruza con el listillo de James P. Sullivan, un asustador nato. El descontrolado espíritu competitivo de la pareja hace que los dos sean expulsados del programa de asustadores de la Universidad. Entonces se dan cuenta de que si quieren cumplir sus sueños, tienen que trabajar en equipo junto con un grupo de monstruos marginados.

Monstruos, S.A. es la mayor empresa de miedo del mundo de los monstruos y James P. Sullivan es uno de sus mejores Asustadores. Sullivan es un imponente personaje recubierto de piel azul con lunares de color violeta que luce dos cuernos, y al que sus amigos llaman Sulley. Mike Wazowski, su Ayudante Asustador, además de su mejor amigo y compañero de habitación, es un monstruo verde, testarudo, tuerto y muy divertido. Asustar a los niños no es un trabajo tan fácil ya que los monstruos creen que son altamente tóxicos y no pueden entrar en contacto con ellos de ninguna manera. El ecléctico reparto también incluye al presidente y consejero delegado de la empresa, un monstruo en forma de cangrejo llamado Henry J. Waternoose, a la recepcionista Celia, una adorable monstrua con cabeza de serpiente, y al sarcástico camaleón llamado Randall Boggs, que quiere arrebatar el título de Mejor Asustador a Sulley.