Mientras los físicos Leonard y Sheldon completan su pandilla de frikis con Howard y Raj, la aspirante a actriz Penny ocupa el piso de enfrente.

Paul Ekman, un psicólogo capaz de detectar si la gente miente o dice la verdad analizando la expresión de su cara, sus gestos y su voz, usa ese don para resolver casos criminales. Considerado por la revista 'Time' una de las 100 personas más influyentes del mundo, sus experiencias y sus libros le serán muy útiles al ex policía y doctor Cal Lightman, un experto en el engaño que colabora con la policía y otras agencias de seguridad para resolver enrevesados casos criminales. Este "detector de mentiras humano" cuenta con la ayuda de una psicóloga clínica, la doctora Gillian Foster, que aporta a la investigación sus conocimientos académicos. El trabajo de Lightman se hace imprescindible para todos los cuerpos policiales y agencias gubernamentales.

Una antropóloga forense y un engreído agente del FBI forman equipo para investigar las causas de los homicidios que investigan.