El FBI busca a 'Buffalo Bill', un asesino en serie que mata a sus víctimas, todas adolescentes, después de prepararlas minuciosamente y arrancarles la piel. Para poder atraparlo recurren a Clarice Starling, una brillante licenciada universitaria, experta en conductas psicópatas, que aspira a formar parte del FBI. Siguiendo las instrucciones de su jefe, Jack Crawford, Clarice visita la cárcel de alta seguridad donde el gobierno mantiene encerrado a Hannibal Lecter, antiguo psicoanalista y asesino, dotado de una inteligencia superior a la normal. Su misión será intentar sacarle información sobre los patrones de conducta de 'Buffalo Bill'.

Un investigador del FBI especializado en analizar la mente y el comportamiento de los asesinos en serie se ve obligado a recurrir a Hannibal Lecter, a quien mandó a la cárcel, para que le ayude en el caso de un asesino de familias, cuyo patrón de conducta le resulta imposible desentrañar.

Han pasado diez años desde que el doctor Hannibal, después de su entrevista con la agente del FBI Clarice Starling, escapara del hospital de máxima seguridad en el que estaba recluido. Lecter vive ahora en Italia, pero Starling no ha podido olvidar sus encuentros con él: su fría voz sigue resonando en sus sueños. Mason Verger también recuerda a Lecter: fue su sexta víctima y, pese a quedar horriblemente desfigurado, logró sobrevivir. Tras heredar una fortuna, Verger decide emplearla para satisfacer sus deseos de venganza. Pero pronto se da cuenta de que, para sacar a Lecter de su escondrijo, debe ponerle delante un cebo irresistible: Clarice Starling.