Malcolm Turner, el agente del FBI que maestro en el arte del disfraz, vuelve a tener que transformarse en una señora mayor, amiga de pasarlo bien, conocida como la Gran Abuela. Pero ahora será aún más atrevida, más oronda y estupenda si cabe, para evitar un gran desastre para la seguridad nacional. Aunque salvar a su país va a ser ahora el menor de sus problemas, pues ha de aceptar un último desafío: ser la niñera y ama de llaves de la disfuncional familia del sospechoso.

El agente del FBI Malcolm Turner es un hombre duro y astuto, pero sobre todo un consumado maestro del arte del disfraz. Su última misión lo lleva a una pequeña ciudad del sur de los Estados Unidos, donde debe atrapar a un sanguinario ladrón de bancos que se acaba de fugar de prisión. Malcolm monta un puesto de vigilancia en la casa de una arisca matriarca, la Gran Abuela, que está a punto de recibir la visita de su nieta Sherry, ex-novia del presidiario, y de su hijo. Aunque el plan es muy sencillo, surge una dificultad nada desdeñable: la Gran Abuela se ha ido inesperadamente la ciudad, así que Malcolm tendrá que ingeniárselas para hacerse pasar por ella.