Guerra Fría (1957). Indiana Jones (Harrison Ford) y su amigo Mac (Ray Winstone) acaban de escapar de las garras de unos agentes soviéticos en un remoto aeropuerto. El decano de la Universidad (Jim Broadbent) le confiesa a su amigo el profesor Jones que las últimas misiones de Indy han fracasado y que está a punto de ser despedido. Mientras tanto, Indiana conoce a Mutt (Shia LaBeouf), un joven rebelde que le propone un trato: si le ayuda a resolver un problema personal, él, a cambio, le facilitaría uno de los descubrimientos más espectaculares de la historia: la Calavera de Cristal de Akator, que se encuentra en un lugar remoto del Perú. Pero los agentes soviéticos, dirigidos por la fría y bella Irina Spalko (Cate Blanchett), tienen el mismo objetivo.

En esta tercera entrega, el padre del protagonista (Harrison Ford), Henry Jones, también arqueólogo (Sean Connery), es secuestrado cuando buscaba el Santo Grial. Indiana tendrá que ir a rescatarlo y, de paso, intentar hacerse con la preciada reliquia, que también ambicionan los nazis.

1935. Shanghai. El intrépido arqueólogo Indiana Jones, tras meterse en jaleos en un local nocturno, consigue escapar junto a una bella cantante y su joven acompañante. Tras un accidentado vuelo, los tres acaban en la India, donde intentarán ayudar a los habitantes de un pequeño poblado, cuyos niños han sido raptados.

Año 1936. Indiana Jones es un profesor de arqueología, dispuesto a correr peligrosas aventuras con tal de conseguir valiosas reliquias históricas. Después de una infructuosa misión en Sudamérica, el gobierno estadounidense le encarga la búsqueda del Arca de la Alianza, donde se conservan las Tablas de la Ley que Dios entregó a Moisés. Según la leyenda, quien las posea tendrá un poder absoluto, razón por la cual también la buscan los nazis.