Mr. Tinkles es un gato persa ansioso de poder y decide encabezar un masivo movimiento felino contra el mejor amigo del hombre, el perro. Los agentes caninos de primera, que han protegido siempre a la raza humana, se encuentran en apuros. Uno de los principales perros de campo se ha retirado del servicio y se han visto obligados a utilizar a un agente novato, un cachorro de Beagle llamado Lou que tendrá que demostrar su valía en el combate contra Mr. Tinkles y su ejército de soldados bien entrenados.

En la viejísima batalla entre gatos y perros, un felino enloquecido se ha pasado bastante de la raya. Kitty Galore, una antigua agente de la organización de gatos espías MIAU, se ha vuelto pícara y ha ideado un plan diabólico no solo para derrotar a sus enemigos caninos, sino para subyugar a sus antiguos compañeros felinos y dominar el mundo. Frente esta amenaza sin precedentes, los gatos y los perros se ven obligados a unir sus fuerzas por primera vez en la historia en una insólita alianza para salvarse a sí mismos y a sus amos.

A lo largo de una década, la Gran Tregua ha logrado que la hostilidad entre perros y gatos se haya detenido. Merced a esto, Gwen el Gato y Roger el Cánido son 2 agentes secretos que resguardan y salvan el planeta de forma enmascarada sin que los humanos lo descubran. Mas, esta paz se ve conminada en el momento en que un papagayo supervillano descubre la forma de manipular las frecuencias inalámbricas que solo los perros y los gatos son capaces de escuchar. Ahora, estos héroes van a deber eludir una posible guerra entre especies.