Un alijo de heroína valorada en unos 100 millones de dólares es robado del mismísimo depósito de la policía. El caso le será asignado a los agentes Burnett y Lowery, una pareja muy peculiar por los métodos que utilizan. La única pista que tienen para comenzar es la de un testigo que les ayudará a identificar a los atracadores y a la que tendrán que proteger.

En esta nueva aventura, los detectives de narcóticos de Miami, Mike Lowrey (Will Smith) y Marcus Burnett (Martin Lawrence), son asignados para formar parte de un equipo de alta tecnología que trata de destapar la trama del diseño de éxtasis en Miami. Pero inconscientemente descubren una conspiración mortal que involucra a un despiadado señor de la droga, Johnny Tapia (Jordi Mollà), que está decidido a expandir su imperio y tomar el control del negocio de la venta de narcóticos en la ciudad matando a cualquiera que se interponga en su camino. Para empeorar las cosas, la bella hermana de Marcus, Syd (Gabrielle Union), una agente infiltrada de la DEA, se queda atrapada en el fuego cruzado, forzando a nuestros héroes a situarse al límite de la ley. Todo se complica todavía más cuando Cupido empieza a sobrevolar sobre Mike y Syd, provocando las iras de su protector hermano.

El Departamento de Policía de Miami y su equipo de élite AMMO intentan derribar a Armando Armas, jefe de un cartel de la droga. Armando es un asesino de sangre fría con una naturaleza viciosa y contaminante. Él está comprometido con el trabajo del cartel y es enviado por su madre Isabel, para matar a Mike.