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Año 2154. Jake Sully, un ex-marine condenado a vivir en una silla de ruedas, sigue siendo un auténtico guerrero. Por ello ha sido designado para ir a Pandora, donde algunas empresas están extrayendo un mineral extraño que podría resolver la crisis energética de la Tierra. Para contrarrestar la toxicidad de la atmósfera de Pandora, se ha creado el programa Avatar, gracias al cual los seres humanos mantienen sus conciencias unidas a un avatar: un cuerpo biológico controlado de forma remota que puede sobrevivir en el aire letal. Esos cuerpos han sido creados con ADN humano mezclado con ADN de los nativos de Pandora, los Na'vi. Convertido en avatar, Jake puede caminar otra vez. Su misión consiste en infiltrarse entre los Na'vi, que se han convertido en el mayor obstáculo para la extracción del mineral. Pero cuando Neytiri, una bella Na'vi, salva la vida de Jake, todo cambia: Jake, tras superar ciertas pruebas, es admitido en su clan.

Después de separarse del Joker, Harley Quinn y otras tres heroínas (Canario Negro, Cazadora y Renée Montoya) unen sus fuerzas para salvar a una niña del malvado rey del crimen, Máscara Negra.