Tras la muerte de su abuela, las hermanas Halliwell descubren que son brujas. Desde ese momento deben aprender a manejarse con sus nuevos poderes y combatir con los demonios que tratan de asesinarlas.

Buffy y su madre se mudan desde Los Ángeles a Sunnydale. En el subsuelo del pueblo habita el Maestro, el más antiguo y poderoso vampiro que existe. El Maestro está atrapado en el punto místico llamado La Boca del Infierno, que él trato de abrir cuando, por causa de un terremoto, quedó atrapado, hace décadas. En Sunnydale, Buffy conoce a Willow y Xander, que se convierten en sus amigos y que, sin querer, la tendrán que ayudar en su lucha contra el Maestro. Además esta Giles, el bibliotecario de la escuela, que es un Vigilante u Observador, que desde siempre se han dedicado a entrenar y guiar a las Cazadoras, pero sin intervenir directamente en la lucha contra los vampiros. Además Buffy conoce un misterioso aliado, de nombre Angel, del que se enamora. Pero es un amor imposible, pues Angel es un vampiro, aunque por una maldición gitana recobró su alma y ahora lucha contra ellos.

Spin off de 'Crónicas vampíricas'. Se concentrará sobre Klaus (Joseph Morgan) y los originales de 'Crónicas vampíricas' (después o antes de Elijah). Le veremos regresar al Nuevo Orleans y se reencontrará allí a su diabólico y antiguo protegido Marcel. Phoebe Tonkin, que da vida a la mujer lobo Hayley en la temporada 4 de 'Crónicas vampíricas', también estará presente en el reparto de este potencial spin off que será escrito por Julie Plec, cocreadora de 'Crónicas vampíricas'. La trama contará con Camille, una estudiante de psicología que despertará el interés de Klaus. A pesar de ser humana, el personaje tendrá su lado sombrío y quedará intrigada con el híbrido.