Después de separarse del Joker, Harley Quinn y otras tres heroínas (Canario Negro, Cazadora y Renée Montoya) unen sus fuerzas para salvar a una niña del malvado rey del crimen, Máscara Negra.

Mientras el gobierno de EE.UU no tiene claro cómo responder a una visita alienígena a la Tierra con intenciones malignas, Amanda 'El Muro' Waller, la líder de la agencia secreta A.R.G.U.S., ofrece una curiosa solución: reclutar a los villanos más crueles, con habilidades letales e incluso mágicas, para que trabajen para ellos. Sin demasiadas opciones a dar una negativa, los ocho supervillanos más peligrosos del mundo acceden a colaborar con el Ejecutivo en peligrosas misiones secretas, casi suicidas, para así lograr limpiar su expediente.