En esta secuela y empleando el característico sentido del humor del que hizo gala "Zombieland", el grupo de protagonistas tendrá que viajar desde la Casa Blanca hasta el corazón de los Estados Unidos, sobreviviendo a nuevas clases de muertos vivientes que han evolucionado desde lo sucedido hace algunos años, así como a algunos supervivientes humanos rezagados. Pero, por encima de todo, tendrán que tratar de soportar los inconvenientes de convivir entre ellos.

En un mundo plagado de zombis, Columbus es un gallina, un joven que se encuentra aterrorizado por la situación, pero cuando te juegas el ser comido por los zombies, el miedo puede mantenerte vivo. De hecho su cobardía precisamente le ha permitido que sus sesos aún se mantengan en su cabeza. Entonces un día conoce a Tallahassse, un macarra caza zombies cuya única determinación en su vida es lograr el último Twinkie (dulce americano) en la tierra. Cuando ambos unen fuerzas con Wichita y Little Rock, que también han encontrado una manera original de sobrevivir en ese caos, tendrán que elegir qué es peor: si confiar los unos en los otros para sobrevivir o sucumbir ante los zombies.

En un futuro distópico, la sociedad está asediada por una enfermedad contagiosa que convierte a las víctimas en insaciables zombis. La única oportunidad de la humanidad reside en un grupo de niños que son inmunes a los efectos de la pandemia. Los niños están refugiados en una base militar situada en un pueblo perdido de Inglaterra. Allí, los pequeños son estudiados, ya que son capaces de pensar y sentir a pesar de haber sido infectados, mientras los científicos buscan una cura. Una de esas niñas, Melanie, destacará por encima del resto, provocando que el futuro de la raza humana dependa de ella.

Cuando el mundo comienza a ser invadido por una legión de muertos vivientes, Gerry Lane, un experto investigador de las Naciones Unidas, intentará evitar el fin de la civilización en una carrera contra el tiempo y el destino. La destrucción a la que se ve sometida la raza humana lo lleva a recorrer el mundo entero buscando la solución para frenar esa horrible epidemia.