Las tres agentes están de vuelta; Los ángeles están dispuestas a dar guerra para recuperar una información encriptada en dos anillos, que revela las identidades de todas las personas acogidas al programa de protección de testigos. Cuando éstos empiezan a morir, sólo las intrépidas chicas podrán detener al responsable, usando su experiencia en el camuflaje, espionaje y artes marciales. Además se las tendrán que ver con un ángel caído –Demi Moore–.

Una peculiar agencia de detectives dirigida por el multimillonario Charlie tiene en sus filas a Natalie (Cameron Diaz), Dylan (Drew Barrymore) y Alex (Lucy Liu), tres expertas en artes marciales, en disfraces y en la más avanzada tecnología. Juntas tendrán que ocuparse de un caso muy importante: el secuestro del genio de la informática Eric Knox (Sam Rockwell) por su rival Roger Corwin (Tim Curry). Si no consiguen liberarlo, quedaría destruida la intimidad de todo el mundo, incluido Charlie, su misterioso jefe.