Durante años, Blade ha luchado contra los vampiros sin que el mundo supiera lo que sucedía en los bajos fondos. Pero ahora, tras caer en las redes del FBI, se ve forzado a salir a la luz del día para unir sus fuerzas con un clan de humanos cazadores de vampiros que nunca supo que existían, los Nightstalkers. Junto a Abigail y Hannibal, Blade sigue la pista de una Antigua criatura que lo está acechando el vampiro original: Drácula.

Una nueva raza de vampiros, los Reapers, surge para atacar tanto a los humanos como a los de su propia raza, causando el terror. El Consejo de la Sombra, un grupo de vampiros que teme por su supervivencia y que tiene su sede en Praga, contacta con Blade para que acabe con ellos.

En un mundo cohabitado en guerra por hombres y vampiros Blade es un vampiro que, al contrario que el resto, no se alimenta de humanos, y que pretende acabar con la raza de "seres superiores" que mordieron a su madre cuando estaba embarazada.