Nancy (Blake Lively) es una joven que trata de superar la pérdida de su madre. Un día, practicando surf en una solitaria playa mexicana se queda atrapada en un islote a sólo cien metros de la costa. El problema está en que un enorme tiburón blanco se interpone entre ella y la otra orilla.

Un sumergible de aguas profundas que forma parte de un programa internacional de vigilancia submarina, ha sido atacado por una enorme criatura que se creía extinta. Ahora está averiado en el fondo de la fosa oceánica más profunda del Pacífico con su tripulación atrapada en el interior. El tiempo se acaba y, en contra de los deseos de su hija Suyin (Li Bingbing), un visionario oceanógrafo chino (Winston Chao) contrata a Jonas Taylor (Jason Statham), un especialista en rescate en aguas profundas. Su misión será salvar a la tripulación y también al océano de una amenaza imparable: un tiburón prehistórico de 23 metros conocido con el nombre de Megalodón.

Utilizando tiburones Mako, una de las máquinas de matar más rápidas y perfectas de la naturaleza, la doctora McAlester (Saffron Burrows) espera encontrar la clave de la regeneración de los tejidos del cerebro humano. Pero para alcanzar su meta ha violado los códigos éticos, modificando el ADN de los tiburones, haciendo que sean más inteligentes y más rápidos, convirtiéndolos de depredadores peligrosos en monstruos depredadores que pondrán en peligro a todo el equipo de trabajo...

Un monstruoso tsunami, en la costa australiana, atrapa a los compradores de un supermercado en el interior del edificio junto con un gran tiburón blanco. Ahora ellos deberán luchar por sus vidas.