Los hermanos Warner, Yakko y Wakko, y Dot, se lo pasan genial causando estragos y caos en las vidas de todos los que conocen. Después de regresar a su amada casa, Warner Bros. Water Tower, los Animaniacs no pierden tiempo en causar caos y confusión cómica mientras corren sueltos por el estudio y más allá, convirtiendo el mundo en su patio de recreo personal. Junto a Yakko, Wakko y Dot, los personajes favoritos de los fans, Pinky and the Brain, también regresarán para continuar su búsqueda de la dominación mundial.