Un respetado abogado (Michael Fassbender) del sudoeste de Estados Unidos decide participar por primera vez en una operación de tráfico de drogas en la frontera mexico-norteamericana. Su principal motivo es el de obtener dinero rápido y poder casarse con su querida novia, la dulce Laura (Penélope Cruz). Su conexión con los cártel es Reiner (Javier Bardem), un ostentoso capo de la droga irremediablemente enamorado de su chica, la sexy y ambiciosa Malkina (Cameron Diaz), y Westray (Brad Pitt), un intermediario amigo suyo.