El maestro explorador y aventurero Dirk Pitt (Matthew McConaughey) trabaja para una agencia del gobierno que protege los fondos marinos y se embarca en la gran aventura de su vida cuando decide recorrer las regiones más peligrosas del oeste de África a la caza de un tesoro. Pitt busca lo que los lugareños llaman "El barco de la muerte", una nave de la Guerra Civil perdida hace mucho tiempo. Cuando él y su ayudante (Steve Zahn) se dan cuenta de que el barco puede estar relacionado con misteriosas muertes en la misma zona, deben usar su inteligencia y todas sus habilidades para ayudar a la Doctora Eva Rojas (Penelope Cruz), también involucrada en el caso. La doctora Rojas está investigando la expansión de un virus que puede afectar no sólo al continente africano, sino a todo el mundo.